Deux études récentes ont indiqué la promesse d’un médicament anti-VIH bien connu pour traiter la démence.
En 2007, les États-Unis et l’Union européenne ont approuvé un médicament appelé Maraviroc (muh-RAV-a-roc) pour le traitement du VIH.
Maintenant, des chercheurs de l’Université de Cambridge et de l’Université de Californie à Los Angeles ont tous deux montré dans des études indépendantes l’efficacité du maraviroc dans le traitement des conditions qui conduisent à la démence et à la maladie de Huntington, une autre affection cérébrale, chez la souris.
Dans les dernières recherches de l’Université de Cambridge, des scientifiques ont montré comment la capacité du cerveau à éliminer les protéines toxiques est altérée dans la maladie de Huntington et d’autres formes de démence, et comment le maraviroc a pu restaurer cette fonction, aidant à prévenir l’accumulation de substances toxiques et ralentir la progression des maladies.
Une caractéristique commune des maladies neurodégénératives est l’accumulation de grappes dans le cerveau appelées agrégats, y compris des protéines mal repliées appelées huntingtine et tau. Ces agrégats entraînent la dégradation et la mort éventuelle des cellules cérébrales et l’apparition de symptômes de démence.
Une méthode que les mammifères utilisent pour purger les agrégats du cerveau s’appelle l’autophagie (awe-TOFF-o-gee), latin pour « manger soi-même ». Dans ce processus, les cellules voisines « mangent » le matériau indésirable, le décomposent et l’expulsent. Les maladies neurodégénératives altèrent l’autophagie, entraînant une accumulation de protéines toxiques mal repliées.
Dans leur étude publiée dans la revue Neuronel’équipe du Cambridge Institute for Medical Research et du UK Dementia Research Institute de l’Université de Cambridge a identifié un processus qui provoque l’échec de l’autophagie chez des modèles murins atteints de démence et de la maladie de Huntington, et comment le maraviroc aide à le restaurer.
Le cerveau et le système nerveux central des mammifères possèdent des cellules immunitaires spécialisées appelées microglies, dédiées à la protection contre les matières indésirables et toxiques. Dans les maladies neurodégénératives, la microglie (mi-KROL-glee-uh) entre toujours en action, mais d’une manière qui altère réellement l’autophagie, ce processus d’auto-alimentation qui élimine les toxines.
En utilisant des souris, l’équipe a montré qu’en présence de maladies neurodégénératives, ces mêmes microglies stimulant l’immunité libèrent une suite de molécules qui activent un interrupteur à la surface des cellules appelé CCR5. Ce commutateur altère de manière perverse l’autophagie et la capacité du cerveau à se débarrasser des protéines toxiques.
Ces protéines s’agrègent ensuite et commencent à causer des dommages irréversibles au cerveau. Pire encore, les mêmes toxines créent une boucle de rétroaction, conduisant à une plus grande réponse de ce qui devrait être une microglie stimulant l’immunité, et activant un plus grand nombre de cellules CCR5, altérant davantage l’autophagie et conduisant à une accumulation encore plus rapide des agrégats.
L’auteur principal de l’étude, le professeur David Rubinsztein du UK Dementia Research Institute de Cambridge, a expliqué dans un communiqué publié avec l’étude : « La microglie commence à libérer ces substances chimiques bien avant que tout signe physique de la maladie n’apparaisse. Cela suggère – comme nous l’avions prévu – que si nous voulons trouver des traitements efficaces pour des maladies telles que la maladie de Huntington et la démence, ces traitements devront commencer avant qu’un individu ne commence à présenter des symptômes.
L’équipe a mené ses recherches sur des souris génétiquement modifiées pour développer des formes de la maladie de Huntington et un type de démence caractérisé notamment par l’accumulation de la protéine tau.
Lorsque les chercheurs ont utilisé des souris élevées pour « inhiber » l’action des cellules CCR5, ils ont découvert que ces souris étaient protégées contre l’accumulation de huntingtine et de tau mal repliées, ce qui entraînait moins d’agrégats toxiques dans le cerveau par rapport aux souris témoins. .
Non seulement le commutateur CCR5 est exploité par les maladies neurodégénératives, mais il est également utilisé par le VIH comme une « porte » vers les cellules.
Cette connexion a inspiré l’équipe à utiliser Maraviroc pour traiter les souris atteintes de la maladie de Huntington. À partir de deux mois, les chercheurs ont administré le médicament pendant quatre semaines. À ce stade, ils ont constaté une réduction significative du nombre d’agrégats de huntingtine par rapport aux souris non traitées. Mais la maladie de Huntington ne se manifeste chez la souris que par des symptômes bénins à 12 semaines, même sans traitement, il était donc trop tôt pour dire si le maraviroc aurait un impact sur les symptômes de la souris.
Le même effet a été observé dans le groupe témoin de démence. Chez ces souris, non seulement le Maraviroc a réduit la quantité d’agrégats de tau par rapport aux souris non traitées, mais il a également ralenti la perte de cellules cérébrales. Un test de reconnaissance d’objet a révélé que les souris traitées obtenaient de meilleurs résultats que les souris non traitées, suggérant que le médicament ralentissait la perte de mémoire.
« Nous sommes très enthousiasmés par ces découvertes car nous n’avons pas seulement trouvé un nouveau mécanisme sur la façon dont notre microglie accélère la neurodégénérescence », a déclaré Rubinsztein, « nous avons également montré que cela peut être interrompu, potentiellement même avec un traitement existant et sûr. ”
À l’autre bout du monde, une étude similaire est arrivée à la même conclusion : le maraviroc aide à la perte de mémoire chez la souris.
En mai de l’année dernière, le neuroscientifique de l’UCLA, Alcino Silva, étudiait également l’effet du commutateur CCR5 sur la mémoire, en particulier la façon dont les connexions de mémoire sont établies. À mesure que le cerveau vieillit, il peut encore former de nouveaux souvenirs, mais il a du mal à les relier, a déclaré Silva à NPR.
« Vous apprenez quelque chose », a expliqué Silva, « mais vous ne vous souvenez pas où vous l’avez entendu. Vous ne savez plus qui vous en a parlé. Ces incidents se produisent de plus en plus souvent à mesure que nous passons de l’âge mûr à l’âge avancé.
Il s’avère que tout comme CCR5 affecte l’accumulation de protéines toxiques dans le cerveau, il interfère avec le processus de liaison de la mémoire, comme l’association d’un nom et d’un visage.
« Ensuite, vous ne liez plus les souvenirs après cela parce que cette molécule désactive les mécanismes de la mémoire », a déclaré Silva.
Puis l’équipe de Silva, comme le groupe d’étude de Cambridge, a essayé le Maraviroc. Tout comme il a restauré la fonction d’autophagie, éliminant les protéines toxiques, le maraviroc a aidé à restaurer la liaison de la mémoire.
Silva, dont les recherches ont été publiées dans Nature, découvert dans une étude précédente avec Thomas Carmichael, la chaire de neurologie à l’UCLA, que les niveaux de CCR5 augmentent fortement après un AVC. Maintenant, Carmichael applique la recherche de Silva avec Maraviroc aux patients victimes d’AVC.
« Vous pourriez avoir un effet sur la maladie d’Alzheimer, les accidents vasculaires cérébraux et la maladie de Parkinson, ainsi que sur les lésions de la moelle épinière », a déclaré Carmichael.
« Le maraviroc n’est peut-être pas en soi la solution miracle, mais il montre une voie possible », a déclaré Rubinsztein de l’étude de Cambridge. « Au cours du développement de ce médicament en tant que traitement du VIH, un certain nombre d’autres candidats ont échoué en cours de route parce qu’ils n’étaient pas efficaces contre le VIH. Nous pouvons constater que l’un d’entre eux fonctionne efficacement chez l’homme pour prévenir les maladies neurodégénératives.
